L\'entrainement en aérobie diminue l\'hyperréactivité bronchique (HRB) et l\'inflammation systémique chez les patients souffrant d\'asthme modéré à sévère: un essai randomisé contrôlé.
Prévalence de la bronchoconstriction induite par l’exercice (BIE) et de l’obstruction laryngée induite par l’exercice (OLIE) dans une population générale d’adolescents.
Le mode d’action des agents antiplaquettaires est complexe, et fait intervenir divers mécanismes comme le résume la figure 1. En effet, lors d’une lésion de l’endothélium vasculaire, les fibres de collagène sous jacentes attirent les plaquettes par leur affinité pour les récepteurs plaquettaires detype GPIa/IIa. D’autres récepteurs plaquettaires sont activés par la thrombine (facteur IIa). D’autre part, les plaquettes activées libèrent de l’ADP qui va activer les récepteurs plaquettaires de type P2Y1 et P2Y12. Lorsque ces récepteurs sont activés, ils vont à leur tour activer les récepteurs de type GPIIb/IIIa, ainsi que la cyclo-oxygénase COX1 qui va libérer du thromboxane A2 à partir des phospholipides membranaires plaquettaires, le tout concourant à une agrégabilité plaquettaire accrue et à la libération de facteurs d’activation encore plus importante.
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Les plaquettes sont à l’origine du clou hémostatique initial au site de la lésion vasculaire. Elles participent aussi aux thromboses pathologiques à l’origine de l’infarctus du myocarde et des accidents thrombo-emboliques cérébraux et périphériques vasculaires.
De puissants inhibiteurs des fonctions plaquettaires développés ces dernières années méritent le qualificatif « d’antiplaquettaires » plutôt que celui d’anti-agrégants plaquettaires. Ces médicaments agissent de manière spécifique sur différentes fonctions plaquettaires et lorsqu’ils sont co-administrés, peuvent produire un effet pharmacodynamique additif, voire synergique. Ce sont des médicaments particulièrement utilisés lors des angioplasties vasculaires et des poses de stent, car ils participent à l’obtention d’un taux plus faible de thromboses et d’événements récurrents, tel que le syndrome coronarien aigu qui associe une instabilité de l’équilibre homéostasique de la coagulation et des fonctions plaquettaires.
1.2. LES DIFFÉRENTS AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES
1.2.1. Aspirine (ASA)
Elle agit en se fixant de façon irréversible sur la COX 1 de la plaquette dont l’activité est inhibée durant toute sa durée de vie. La COX est une hémoprotéine glycoprotéine qui existe sous 3 isoformes (COX-1, -2 et -3). La COX 1 libère du thromboxane (ThrA2), qui est un puissant vasoconstricteur et
inducteur de l’agrégation plaquettaire.
L’ASA acétyle de manière sélective le groupement hydroxyle d’un résidu sérine (Ser 530) situé à 70 acides aminés de la portion C terminale de la COX1. Cela produit un groupement autour de l’oxygène de la Ser 530 qui est encombrant et empêche l’accès de l’acide arachidonique aux sites de fixation
actifs, entraînant une inhibition irréversible de la COX-1 [1]. Comme les plaquettes ne synthétisent pas de nouvelles protéines et que l’inhibition de la COX1 est irréversible, l’action de l’ASA sur les plaquettes est permanente durant toute leur durée de vie.
Une dose quotidienne d’ASA de 75 mg est suffisante pour induire une inactivation complète de la COX1. Les doses d’ASA utilisées vont de 50 à 500 mg par jour. Bien qu’une certaine dosedépendance de l’inhibition de l’agrégabilité plaquettaire soit observée in vitro à partir de 100 mg, les doses supérieures à 100 mg n’augmentent pas l’effet antithrombotique en clinique. Parmi les causes invoquées serait l’inhibition concomitante de la prostacycline avec des doses d’ASA supérieures à 100 mg. De plus fortes doses sont aussi associées à une augmentation de la toxicité de l’ASA, en particulier les saignements gastro-intestinaux.
Il ne faut pas être triste
Le DPM modifie les fonctions plaquettaires en augmentant leur contenu en AMP cyclique (AMPc). Les mécanismes impliqués dans cette augmentation sont une inhibition des phosphodiestérases plaquettaires (qui participent habituellement à la dégradation d’AMPc) et/ou un blocage de l’uptake del’adénosine, qui stimulerait alors l’adénylylcyclase plaquettaire. Le grand recul que nous avons sur ce médicament permet de dire qu’il n’apporte que peu, voire pas, de bénéfice antithrombotique en monothérapie.
1.2.3. Ticlopidine (TCD)
Les plaquettes présentent deux types de récepteurs purinergiques P2Y1 et P2Y12. Tous deux sont des récepteurs à l’ADP. La TCD est une prodrogue d’un principe actif de la classe des thiénopyridines, qui inhibe les récepteurs de type P2Y12. La TCD est biotransformée par le foie en un métabolite actif en
faisant intervenir le système des CYP 450. Elle est absorbée rapidement et intensément et est donc fortement biodisponible. Comme toutes les thiénopyridines, elle inhibe de manière permanente le récepteur P2Y12 a l’ADP en formant un pont disulfure. Sa demi-vie est courte, mais sa durée d’action
est longue. Un délai de 8 à 11 jours est nécessaire pour obtenir une inhibition maximale de l’agrégabilité plaquettaire. Cette inhibition persiste quelques jours après l’arrêt du médicament. La dose habituelle est de 250 mg deux fois par jour précédée parfois par une dose de charge de 500 mg.
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à la TCD sont les nausées, vomissements et diarrhées. Le plus sévère est la neutropénie, qui est apparue chez ~ 2,5% des patients au cours du développement du médicament. Des cas d’agranulocytose sont décrits dans les trois premiers mois
de traitement. C’est la raison pour laquelle une surveillance de la formule numération sanguine doit être effectuée dans les premiers mois de traitement, avec arrêt immédiat de la TCD en cas de chute des neutrophiles. La surveillance des plaquettes est recommandée en raison des thrombopénies observées. De rares cas de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été rapportés avec la TCD, associés à une mortalité relativement élevée (18% à 57% selon les études), dont l’incidence varie entre 1/1600 à 1/4800 patients lorsque le médicament est utilisé après stent coronarien.
La TCD est aussi efficace que l’ASA dans la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux thrombotiques. A cause de sa mauvaise tolérance, elle a été largement remplacée par le clopidogrel.
Edité par Administrateur le 04-08-2012 10:28
Il ne faut pas être triste
Très proche structurellement de la TCD, le clopidogrel a une action progressive. C’est une thiénopirydine sous forme de pro-drogue, dont 85% est hydrolysée in vivo par des estérases en dérivés inactifs carboxyliques. Les 15 % restants sont oxydés en un métabolite actif par un processus
enzymatique à 2 « étapes » impliquant principalement les CYP 450 3 A4/5 et CYP 450 2 C9 mais aussi les CYP 2 B6, CYP 1 A2 et CYP 2 C19. Le métabolite actif du clopidogrel est un inhibiteur irréversible des récepteurs P2Y12 en formant un pont disulfure avec les résidus cystéine de ce récepteur ce qui le rend inactif. L’ADP ne peut plus s’y fixer pour stimuler l’activation plaquettaire et l’agrégation.
La proportion de 15% de clopidogrel transformé est faible (comparativement par exemple à l’intégralité du prasugrel absorbé qui est activé) et soumise à des variations interindividuelles qui expliquent les variations parfois observées de l’agrégabilité plaquettaire et qui ont donné naissance au concept de « résistance au clopidogrel ». De nombreux facteurs génétiques ou médicamenteux peuvent influencer l’activité des cytochromes et moduler la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif. Des données in vitro établissent très clairement que le polymorphisme génétique du CYP 2 C19 influence l’activité métabolique du clopidogrel et que l’activité métabolique du CYP 3 A4 diminue son efficacité. Toutefois, les données cliniques résultant de grands essais sont discordantes, et la plupart n’ont pas la puissance requise pour conclure de manière définitive.
Le clopidogrel est plus puissant que la TCD et avec un meilleur profil de tolérance (rares cas de leucopénie et thrombocytopénie). La dose habituelle est de 75 mg par jour, avec ou sans dose de charge (300 à 600 mg par jour). Le médicament est plus efficace que l’ASA dans la prévention secondaire des accidents thromboemboliques cérébraux, et la combinaison CPL-ASA est supérieure à l’ASA seule pour la prévention de l’ischémie récurrente chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu.
La supériorité de la combinaison, bien que modeste en valeur absolue (alentour de 1%), suggère un effet synergique puisque les modes d’action de l’ASA et du CGL sont différents. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la capacité du CGL à inhiber l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et certains patients présentent une « résistance » au clopidogrel. Cette grande variabilité est due en partie au phénomène de polymorphisme génétique du système des CYP 450 qui est impliqué dans son activation métabolique, et en particulier celui du CYP 450 2 C19.
Les patients traités avec du clopidogrel et qui présentent un allèle associé à une perte de fonction du 2 C9 semblent avoir à la fois une agrégabilité plaquettaire moins inhibée et une fréquence plus importante d’événements cardiovasculaires. Le clopidogrel est aussi métabolisé par le CYP 450 3
A4. Même si objectivé pharmacologiquement (certains substrats compétiteurs du 3 A4 sont associés à une activité pharmacodynamique amoindrie du clopidogrel), le polymorphisme génétique du 3A4, ne semble pas avoir d’incidence sur le résultat clinique en termes d’événements cardiaques.
Il ne faut pas être triste
Comme les deux produits précédents, le PGL est une prodrogue qui a besoin d’une biotransformation hépatique pour libérer son principe actif. Toutefois, l’apparition de l’effet est plus rapide que celle de la TCD ou du CGL et l’inhibition de l’agrégabilité plaquettaire est moins variable et plus prédictible in
vitro.
En effet, alors qu’une partie du CGL est activée en un métabolite actif, l’absorption du PGL est complète et rapide, et tout le PGL absorbé participe à la libération de son principe actif, qui va bloquer le récepteur PY212 de manière irréversible comme dans le cas du CGL. L’effet est prolongé après arrêt du traitement, ce qui peut poser des problèmes en cas d’intervention chirurgicale motivée par l’urgence.
Le PGL est plus efficace que le CGL en termes de protection des infarctus du myocarde et thromboses de stents, mais au prix d’accidents hémorragiques plus nombreux. C’est la raison pour laquelle il est contre-indiqué en cas d’antécédent d’AVC, et qu’une dose plus faible (5 mg) est préconisée dans la plupart des pays (mais pas en France) en cas de poids du patient < 60 Kg ou d’âge > 75 ans ou encore d’insuffisance rénale. Bien que le CYP 2 C19 participe au métabolisme du PGL, le polymorphisme génétique n’est pas associé in vitro ou en clinique à une modification de son efficacité et le PGL représente donc l’alternative à la résistance au clopidogrel. Toutefois, la surveillance de signes ou de symptômes évocateurs de réaction d’hypersensibilité chez les patients
avec une allergie connue aux thiénopyridines est recommandée avec le PGL comme avec le CGL car ils partagent tous deux des réactions d’hypersensibilité incluant des angiœdèmes, avec parfois des phénomènes de sensibilité croisée.
Il ne faut pas être triste
Le TGL est un inhibiteur direct et réversible du récepteur PY212 (ce n’est pas une pro-drogue et il n’a pas besoin d’être métabolisé pour être actif). Ces deux propriétés pharmacologiques le distinguent donc des TCD, CGL et PGL.
Il est absorbé rapidement ; la concentration maximale de ticagrélor est obtenue au bout d’1,5h après son administration et celle de son principal métabolite actif au bout de 2,5h. Sa biodisponibilité est de 36% environ. Le ticagrélor et son métabolite sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%) et
sa demi-vie est de 7 heures. Il doit également être administré deux fois par jour et inhibe l’agrégation plaquettaire plus rapidement et de manière plus régulière que le CGL. Il est plus efficace pour prévenir la morbi-mortalité cardiovasculaire que le clopidogrel, à tolérance hémorragique grave identique, bien
que les accidents non graves soient supérieurs à ceux du CGL. Sa cinétique est linéaire jusqu’à 600 mg, ainsi que celle de son métabolite actif.
Comme la fixation est réversible, la récupération des fonctions plaquettaires peut être présente avant que celles-ci soient régénérées. Elle est plus rapide après arrêt que celle observée après l’arrêt du clopidogrel. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite est plus stable et importante sous ticagrélor
que sous clopidogrel chez les patients résistants au clopidogrel. Le ticagrélor est un substrat du CYP 450 3 A4 et le la P-glycoprotéine (PGP). De ce fait des précautions d’emploi sont nécessaires lors de co-administrations médicamenteuses. Ainsi le ticagrelor est contre-indiqué avec les inhibiteurs puissants du CYP 450 3 A4 (kétoconazole, clarythromycine, ritonavir, etc …). Le kétoconazole par exemple, multiplie l’exposition au ticagrélor par 7. La co-prescription d’inhibiteurs modérés (comme le diltiazem, fluconazole, érythromycine, amprénavir…) fait l’objet de précautions d’emploi. La coadministration d’autres substrats du 3 A4 comme la ciclosporine ou la quinidine qui peuvent voir leur concentration augmenter doit être très prudente. C’est pour cette raison aussi que la co-administration de simvastatine est déconseillée. Le fait que le TGL soit substrat de la PgP doit faire monitorer la digoxinémie des patients auxquels le ticagrélor est administré. Inversement, les activateurs enzymatiques puissants du 3 A4 (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine…) diminuent fortement les
concentrations de ticagrelor. Enfin la dyspnée et les pauses ventriculaires sont des effets indésirables apparaissant plus fréquemment sous ticagrélor que sous clopidogrel, probablement à cause de la disponibilité augmentée de l’ADP.
Il ne faut pas être triste
