Paracétamol
Publié par medespace le Juillet 27 2008 10:10:22

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IDENTIFICATION
CAS : 103-90-2
Classe ATC : N02BE01
Formule brute : C8H9NO2
Nom chimique :
N-acétyl-p-aminophénol
Formule développée :


(source : base chemIDplus)

Autres dénominations :
Acétaminophène
Para-acétamidophénol
Hydroxy-4' acétanilide
Poids moléculaire : 151,2
PKa (constante de dissociation) : 9,5

CLASSE(S) CHIMIQUE(S)
Acétanilide

CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S)
Analgésique
Antipyrétique

MECANISME D'ACTION

Comme les salicylés, le paracétamol dispose d'une activité antipyrétique et analgésique, mais il s'en distingue par l'absence d'activité anti-inflammatoire ou anti-agrégante, ainsi que par l'absence de toxicité sur la muqueuse gastro-duodénale.
Plus d'un siècle après son introduction en thérapeutique, son mécanisme d'action demeure néanmoins incertain (Bonnefont et al., 2003).
Le paracétamol semble être un inhibiteur de la cyclo-oxygénase (COX) dont le profil pharmacologique particulier serait dû à une inhibition préférentielle de la COX au niveau central (Flower et Vane, 1972).
Plus récemment, des études ont suggéré que le paracétamol inhiberait une isoforme particulière de COX, dénommée COX 3. Celle-ci serait un variant de la COX 1, présent au niveau central, et serait la cible d'action, outre du paracétamol, des pyrazolés (Chandrasekharan et al., 2002). Toutefois, l'expression de la COX 3 chez l'homme demeurerait incertaine (Warner et Mitchell, 2004).
Un mécanisme d'action sérotoninergique central a également été proposé par certains : le paracétamol favoriserait le fonctionnement de neurones sérotoninergiques descendants exerçant au niveau spinal un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur (Tjolsen et al., 1991).
Le paracétamol possède par ailleurs des propriétés antioxydantes qui pourraient être à l'origine d'une réduction de l'oxydation des LDL, d'une diminution du risque cardio-vasculaire et d'un effet préventif sur la cataracte. Les conditions de l'exploitation clinique de ces propriétés restent toutefois à établir (Prescott, 2003). Une activité cardioprotectrice, également mise en évidence dans des modèles d'ischémie-reperfusion myocardique, pourrait être liée aux propriétés anti-oxydantes du paracétamol (Merrill, 2002).

PHARMACOCINETIQUE

> Absorption

Après administration par voie orale, le paracétamol est rapidement et presque totalement résorbé au niveau de l'intestin grêle. Le pic plasmatique est obtenu en 15 minutes à 2 heures selon les formulations. Il existe un effet de premier passage hépatique peu marqué et sa biodisponibilité absolue par voie orale est voisine de 80 %. Un retard de vidange gastrique peut retarder sa résorption.

Par voie rectale, le paracétamol est résorbé et sa biodisponibilité n'est que de 10 à 20 % inférieure à celle de la voie orale. Cette résorption est progressive et la courbe des concentrations en fonction du temps est voisine de celle observée avec un comprimé de paracétamol à libération prolongée (Bannwarth et Pehourcq, 2003).

Par voie veineuse, le paracétamol peut s'administrer en perfusion intraveineuse de 15 minutes soit sous forme d'une pro-drogue, le propacétamol, soit sous forme de paracétamol. Le propacétamol, sous l'effet d'estérases plasmatiques, libère du paracétamol à raison de 500 mg de paracétamol pour 1 g de propacétamol. Les concentrations maximales de paracétamol sont environ 2 fois supérieures à celles obtenues après la prise de la même dose sous forme de comprimés.
Au-delà de la première heure, les formes orale et intraveineuse fournissent des concentrations plasmatiques identiques, et leurs demi-vies d'élimination sont similaires.

> Distribution
Le paracétamol est peu lié aux protéines plasmatiques (< à 20 %). Il diffuse rapidement à travers la barrière hémato-encéphalique et ses concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont proches des concentrations plasmatiques (Moreau et al., 1993).
Le paracétamol franchit la barrière placentaire et passe dans le lait. Toutefois, les quantités excrétées dans le lait sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est pas déconseillé au cours de l'allaitement.
Les concentrations dans la salive sont voisines des concentrations plasmatiques.

> Métabolisme
Le paracétamol est largement métabolisé par le foie en dérivés glucuro ou sulfoconjugués. Une faible fraction est transformée en un métabolite très réactif, le N-acétyl-p-benzoquinonéimine, qui réagit rapidement avec le glutathion dont il diminue les concentrations. En cas de surdosage massif cette réaction devient importante et induit une déplétion en glutathion à l'origine d'un stress oxydatif pouvant entraîner une nécrose centrolobulaire hépatique.
La toxicité hépatique impliquerait également une production de peroxynitrites à l'origine d'un stress nitrosant (Knight et al., 2002).
Les conséquences de l'alcoolisme chronique sur le métabolisme et la toxicité hépatique du paracétamol restent controversées. En particulier, l'augmentation de la toxicité hépatique du paracétamol chez l'alcoolique chronique n'est pas établie (Brandt, 2003).

> Demi-vie
La demi-vie est comprise entre 1 heure ½ et 3 heures. Il n'existe que peu de variabilité interindividuelle.
La demi-vie n'est pas allongée en cas d'insuffisance rénale chronique.
Elle n'est significativement allongée qu'en cas d'insuffisance hépatique sévère dont celle consécutive à une intoxication massive par le paracétamol.
L'action analgésique après administration d'une dose de 1 g chez un adulte disparaît en 6 heures environ.

> Elimination
Le paracétamol est éliminé principalement par voie rénale sous forme de métabolites glucuro ou sulfoconjugués. Moins de 10 % de la dose administrée sont éliminés par les urines sous forme inchangée.

Le point du spécialiste
Le paracétamol possède des propriétés pharmacocinétiques stables sans variation interindividuelle importante, n'impliquant pas habituellement d'adaptation posologique.
Le problème principal est représenté par la formation d'un métabolite particulièrement hépatotoxique (cf. Intoxication aiguë et surdosage).
Professeur M. Plotkine, Paris V

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES

> Interactions médicamenteuses
- Warfarine
Le paracétamol pourrait potentialiser l'activité anticoagulante de la warfarine. Néanmoins, l'interaction ne serait à l'origine que de rares cas d'hémorragies cliniquement significatives avec augmentation de l'INR. L'interaction pourrait également exister avec d'autres anticoagulants oraux. Ces interactions seraient plus probables en cas d'utilisation de doses de paracétamol supérieures à 2 g par jour, administrées pendant plus d'une semaine. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandée (Hansten et Horn, 2000 ; Brandt, 2003). Compte-tenu de l'importance de l'interaction entre les AINS, dont les salicylés, et les anticoagulants oraux, l'utilisation des AINS, dont les salicylés, ne constitue pas une alternative au paracétamol.

> Interactions alimentaires
Aucune interaction rapportée.

PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE

Dosages faussés par la prise de paracétamol :

- Dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase : augmentation de la glycémie.
- Dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.

UTILISATION THERAPEUTIQUE

> Indications établies
- Traitement symptomatique de la douleur aiguë ou chronique
Principalement dans les formes modérées (Prescott, 2000a).
Le paracétamol est utilisé soit seul, soit en association avec d'autres antalgiques (codéine, dextropropoxyphène, tramadol).

- Traitement symptomatique de la fièvre
En particulier chez l'enfant (Prescott, 2000a), chez lequel il constitue l'antipyrétique de première intention.
Attention ! Dans tous les cas, ce traitement ne dispense pas de la démarche diagnostique indispensable pour identifier l'origine des symptômes.

MODALITES D'ADMINISTRATION

> Adulte
Voie orale :
500 mg à 1 g par prise, à renouveler en respectant un intervalle minimum de 4 heures.
Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser la dose de 3 g par jour chez l'adulte. Toutefois, exceptionnellement, la dose maximale peut atteindre 4 g par jour.

> Enfant
La dose quotidienne recommandée est de 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises (environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures).
La posologie maximale est de 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 38 kg selon les recommandations officielles en France.

CONTRE-INDICATIONS

> Contre-indications absolues
Hypersensibilité au paracétamol.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.
Allongement de la demi-vie d'élimination en cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère.

MODALITES DE SURVEILLANCE

> Surveillance de base
L'administration de doses thérapeutiques (moins de 3 g/jour) ne nécessite pas de surveillance particulière.

> Surveillance dans certaines situations
Insuffisance rénale sévère.
Du fait de l'élimination rénale prédominante, il est recommandé d'espacer les prises unitaires de 8 heures au minimum et de ne pas dépasser une posologie quotidienne de 3 g.
Consommation excessive chronique d'alcool.

Une augmentation du risque d'atteinte hépatique sévère a été rapportée en cas d'alcoolisme chronique et de consommation de paracétamol à dose thérapeutique. Néanmoins, cette notion est actuellement très controversée (Prescott, 2000b), voir ci-dessous.

Informer le patient
Insister sur le respect de la posologie MAXIMALE prescrite en l'informant du risque de toxicité hépatique en cas de surdosage.
Informer également le malade de la présence de paracétamol dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques et du risque de surdosage qui résulterait de la prise concomitante de plusieurs de ces médicaments.
Professeur J.C. Trinchet, Paris XIII

EFFETS INDESIRABLES

Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est habituellement très bien toléré (Graham et al., 2003).
Des effets indésirables ont cependant été rapportés (études de cas ou études épidémiologiques) mais l'imputabilité est souvent non établie.

Les principaux effets indésirables sont les suivants :
- Éruption cutanée (très rare).
Rares cas de rash cutané ou d'éruption urticarienne d'origine probablement allergique.
- Thrombopénie (très rare -Bougie et Aster, 2001).
- Asthme (très rare -Nuttall et al., 2003).
- Hépatite aiguë cytolytique (controversé -Dart et al., 2000 ; Prescott, 2000b).
Des cas d'hépatite cytolytique, parfois sévère, ont été rapportés lors d'utilisation de doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool. Il a été suggéré que cette situation, comme toutes celles entraînant un déficit en glutathion hépatique (grossesse, dénutrition, etc.) pouvait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère analogue à celle décrite en cas de surdosage (voir ci-dessous). Néanmoins, cette notion est très controversée, la plupart de ces cas pouvant être dus à un surdosage en paracétamol non reconnu.
- Insuffisance rénale chronique (controversé -Graham et al., 2003).
La consommation prolongée de paracétamol a été suspectée pouvoir induire une néphropathie chronique ; cette notion n'a pas été confirmée ultérieurement.

D'autres effets indésirables ont été rapportés de façon ponctuelle :
- Choc anaphylactique (Van Diem et Grilliat, 1990).
- Purpura vasculaire (Dussarat et al., 1988).
- Syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson.
Un excès de risques associés à l'usage du paracétamol a été rapporté dans une étude cas-témoins européenne (Roujeau et al., 1995).
- Ulcération rectale.
Plusieurs cas ont été rapportés lors de l'usage par voie rectale, souvent en association avec d'autres médicaments, notamment le dextropropoxyphène (De Parades et al., 1996).
- Agranulocytose (Chichmanian et al., 1989).
- Pancréatite aiguë.
Plusieurs cas ont été rapportés, généralement en association avec d'autres médicaments, notamment la codéine (Locher et al., 2003).
- Hépatite chronique active (Bidault et al., 1987).
- Hépatite granulomateuse (Lindgren et al., 1997).
- Rhabdomyolyse (Moneret-Vautrin et al., 1999).

INTOXICATION AIGUE ET SURDOSAGE

Le paracétamol est un toxique lésionnel qui agit avec retard sur son organe cible principal, le foie. Le risque essentiel d'une intoxication aiguë, souvent accidentelle chez l'enfant, volontaire chez l'adulte, est la survenue d'une insuffisance hépato-cellulaire aiguë par nécrose hépatique centro-lobulaire. Le décès est possible. La dose toxique théorique est, pour une dose ingérée unique, supérieure à 125 mg/kg chez l'adulte et 100 mg/kg chez l'enfant (Danel, 2004). Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque. La toxicité du paracétamol est majorée chez les sujets présentant une induction enzymatique (barbituriques, alcool) ou une déplétion chronique en glutathion (dénutrition, alcoolisme chronique).

> Symptômes
La phase initiale de l'intoxication peut être totalement asymptomatique. Les symptômes éventuels sont banals : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales. Il n'existe pas de corrélation entre la présence ou non de symptômes dans les premières heures et la gravité de l'intoxication. Des signes biologiques d'hépatite cytolytique peuvent apparaître à partir de la 12e heure (augmentation des ASAT et ALAT). A partir du 3e jour, l'évolution peut se faire dans les formes graves vers l'insuffisance hépato-cellulaire aiguë, le coma hépatique et parfois le décès.

> Conduite à tenir
L'hospitalisation immédiate dans un service d'urgence est indispensable, dès que la dose toxique théorique est dépassée ou que la dose ingérée est inconnue, pour dosage plasmatique du paracétamol et mise en route précoce du traitement. La prise en charge associe l'administration de charbon activé (CARBOMIX ou TOXICARB) au traitement antidotique par N-acétylcystéine orale ou injectable. L'adsorption d'une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n'a pas de conséquences significatives. La N-acétylcystéine injectable (FLUIMUCIL injectable) dispose d'une AMM spécifique pour cette indication. Le lavage gastrique n'est pas indiqué. Lorsque l'heure de l'ingestion est connue, la concentration plasmatique du paracétamol après la 4e heure, placée sur le nomogramme spécifique (cf.figure), permet d'indiquer la poursuite ou l'arrêt du traitement antidotique. L'administration de N-acétylcystéine doit être la plus précoce possible, au mieux avant la 8e heure après l'ingestion du paracétamol. Quelques rares effets toxiques, de type anaphylactoïde, ont été observés après perfusion intraveineuse trop rapide de N-acétylcystéine. Des transplantations hépatiques ont été réalisées avec succès dans des formes sévères non traitées initialement (Dargan et Jones, 2002 ; Jones, 1998).

Les recommandations de prise en charge sont validées pour l'ingestion d'une dose unique de paracétamol. Il n'existe pas de recommandations simples lors de prises répétées de doses supra-thérapeutiques de paracétamol. Le nomogramme ne doit pas être utilisé pour une intoxication chronique ou lors de prises répétées. Un conseil auprès d'un centre antipoison et de toxicovigilance est indispensable dans ce cas.

L'avis du toxicologue
Le paracétamol est un bon exemple de toxique lésionnel : peu de symptômes initiaux malgré une évolution qui peut être fatale. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de l'intoxication (production d'un métabolite réactif, déplétion en glutathion) a permis de proposer une conduite à tenir stéréotypée consensuelle. C'est une intoxication fréquente à prendre très au sérieux, ce d'autant que le traitement antidotique administré précocement est efficace. L'efficacité de la N-acétylcystéine est identique, qu'elle soit administrée par voie orale ou par voie veineuse. Le critère décisionnel qui guide la thérapeutique est la concentration plasmatique de paracétamol, à obtenir donc impérativement ; seule limite, d'origine toxicocinétique, elle n'est pas interprétable avant la 4e heure après l'ingestion. En l'absence de certitude sur l'heure de l'ingestion, c'est-à-dire quand le nomogramme est alors inutilisable, la confirmation analytique d'un allongement de la demi- vie d'élimination du paracétamol, normalement de 1 heure ½ à 3 heures (voir demi-vie), est aussi une indication du traitement antidotique. Le paracétamol est souvent associé à d'autres molécules antalgiques comme le dextropropoxyphène ; attention à ne pas méconnaître la toxicité du paracétamol devant une intoxication opiacée.

Professeur V. Danel, Grenoble

GROSSESSE
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique du paracétamol.
Dans l'espèce humaine, les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque malformatif ou foetotoxique. De ce fait, le paracétamol, dans les conditions usuelles d'utilisation, peut être prescrit pendant toute la durée de la grossesse.

ALLAITEMENT
Le paracétamol passe dans le lait. Toutefois, les quantités excrétées dans le lait sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est pas déconseillé au cours de l'allaitement.

PHARMACODEPENDANCE
Pas de pharmacodépendance rapportée.

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CODOLIPRANE cp séc Ad : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
CODOLIPRANE cp séc Enf : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
COMPRALGYL 400mg/20mg cp séc : codéine phosphate anhydre ; paracétamol
DAFALGAN CODEINE cp pelliculé : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ARROW 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL BIOGARAN 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL EG 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL G GAM 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL IVAX 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL MERCK 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL QUALIMED 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL RATIOPHARM 30mg/400mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL RPG 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL SANDOZ 30mg/400mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL TEVA 30 mg/400 mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ZYDUS 30mg/400mg gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DI DOLKO 30 mg/400 mg gél Gé : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DIADUPSAN gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DIALGIREX gél Gé : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DI-ANTALVIC gél : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
DIOALGO gél Gé : dextropropoxyphène chlorhydrate ; paracétamol
EFFERALGAN CODEINE cp efferv séc : codéine phosphate ; paracétamol
GAOSEDAL CODEINE cp : codéine phosphate ; paracétamol
GELUMALINE gél : belladone poudre ; caféine anhydre ; codéine ; paracétamol
IXPRIM 37,5 mg/325 mg cp pelliculé : tramadol chlorhydrate ; paracétamol
KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg cp : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg cp : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
LINDILANE 400 mg/25 mg cp : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
MIGRALGINE gél : caféine ; codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
MIGRALGINE sol buv : caféine ; codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
NOVACETOL cp : acide acétylsalicylique ; codéine chlorhydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE ARROW 400 mg/20 mg cp séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE ARROW 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE BIOGARAN 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE EG 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE G GAM 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE GNR 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE GNR cp séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE MERCK 500mg/30mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PARACETAMOL CODEINE TEVA 500 mg/30 mg cp efferv séc : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PRONTALGINE cp : caféine anhydre ; codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
PROPOFAN cp : caféine ; dextropropoxyphène ; paracétamol
SALGYDAL A LA NORAMIDOPYRINE cp : codéine phosphate hémihydrate ; métamizole sodique ; paracétamol
SALGYDAL A LA NORAMIDOPYRINE suppos Ad : codéine phosphate hémihydrate ; métamizole sodique ; paracétamol
SEDARENE gél : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
SUPADOL cp pelliculé : codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol
SUPPOMALINE suppos : belladone poudre ; caféine ; codéine phosphate hémihydrate ; paracétamol

Comité éditorial

Ont rédigé la lettre En Substance :

* Professeur M. Plotkine, professeur de pharmacologie à la Faculté de Pharmacie PARIS V.
* Professeur J.-C. Trinchet, professeur d'hépatogastroentérologie, Université PARIS XIII.
* Professeur V. Danel, médecin, praticien hospitalier, professeur de Toxicologie à l'UFR de Pharmacie, responsable du Centre de Toxicovigilance au CHU de Grenoble.

Avec le concours de :

* Professeur E. Autret-Leca, pharmacologue pédiatre, professeur de pharmacologie à l'Université François- Rabelais de Tours.
* Professeur A. Baumelou, praticien hospitalier, professeur de néphrologie à l'Université Paris-VI.
* Professeur C. Caulin, praticien hospitalier, professeur de thérapeutique à l'Université Paris VII.
* Docteur D. Dupagne, médecin généraliste.
* Docteur B. Lebrun-Vignes, praticien hospitalier, responsable du Centre de Pharmacovigilance de la Pitié-Salpêtrière.
* Docteur Y. Puš, médecin généraliste

Et la participation de l'équipe VIDAL :

* J. Cao, pharmacien
* D. Planchat, pharmacien
* E. Serrot, pharmacien

* Coordination de la lettre : Docteur C. Bérard-German, sous la direction du Docteur J.-F. Forget, directeur scientifique.