Les oncoprotéines font équipe et détruisent un suppresseur de tumeurs vital
Publié par Administrateur le Mars 03 2008 11:53:36
Une recherche à M. D. Anderson indique l’importance des protéines Forkhead dans plusieurs types de cancer.
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Une recherche à M. D. Anderson indique l’importance des protéines Forkhead dans plusieurs types de cancer.

HOUSTON – Une équipe dirigée par des scientifiques à The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center signal dans l’édition du 10 février de Nature Cell Biology que deux protéines favorisant le cancer et non liées auparavant, font équipe pour piéger un suppresseur tumoral critique en l’expulsant du noyau de la cellule et en le condamnant à mort par le biais d’un mécanisme de déchiquetage des protéines.

"Nous savons que la FOXO3a est désactivée dans près de 80% des tumeurs du sein et il est probable qu’elle le soit également dans d’autres tumeurs solides car 3 voies oncogéniques principales la ciblent séparément," expliqua Hung. "L’implication est que l’activation de la forkhead représentera une cible thérapeutique importante car elle sera un puissant suppresseur de tumeurs."

Hung et ses collègues dirigèrent leur attention vers l’effet de la voie de signalisation RAS-ERK, qui est connue pour favoriser la croissance et la prolifération tumorales. La FOXO3a et ses autres cousines de la famille forkhead possèdent une structure spécifique – la boite forkhead – leur permettant de se connecter à l’ADN. Ce sont des facteurs de transcription, activant ou réprimant des gènes cibles impliqués dans la suppression des tumeurs et dans la réparation des lésions de l’ADN.

L’équipe révèle, par le biais d’une série d’expériences en laboratoire, que l’ERK attache des groupes de phosphate à trois endroits spécifiques de la FOXO3a. Cette version phosphorylée de la FOXO3a est jetée hors du noyau, afin qu’elle ne puisse plus transcrire des gènes suppresseurs de tumeurs.

Arrive la seconde protéine oncogénique, MDM2. L’équipe révèle que la MDM2 ne reconnait que la version phosphorylée de la FOXO3a. En attachant une file de protéines cibles appelées ubiquitines au suppresseur de tumeur phosphorylé, la MDM2 la condamne à mort par la voie de dégradation ubiquitine-protéasome.

"ERK et la MDM2 sont des oncoprotéines bien connues, mais leur collaboration était inconnue auparavant," signala Hung.
Par le biais de prélèvements de 125 tumeurs de cancer du sein, les chercheurs observèrent que l’expression élevée de la MDM2 et basse de la FOXO3a sont associées à des tumeurs plus importantes.

Des expériences supplémentaires révélèrent que les cellules du cancer du sein traitées avec des FOXO3a saines et injectées à des souris aboutirent à des volumes de tumeurs à peines mesurables après 56 jours. Les souris injectées de cellules présentant une version handicapée du suppresseur de tumeurs possédaient un volume moyen de plus de 600 millimètres cube.

La ERK, AKT et IKKß sont trois kinases-protéines séparées causant le cancer qui phospharylent d’autres protéines – surnommées les 3 Mousquetaires du cancer par Hung. Toutes les trois ciblent la FOXO3a. "Au moins l’une de ces voies est active dans 80% ou plus des cancers tumoraux solides," indiqua Hung. "L’ERK seule est présente dans 30% des cancers humains."

"Les sociétés pharmaceutiques cherchent à cibler l’ERK, l’AKT et l’IKKß séparément," nota Hung. "Mais le fait d’activer leur cible forkhead combattrait les 3 en même temps. Donc, l’augmentation de la FOXO3a représenterait une stratégie thérapeutique efficace."

En savoir plus:

The research was funded by grants from the National Cancer Institute, including M. D. Anderson's Specialized Program of Research Excellence grant in Breast Cancer, and was partially supported by the National Breast Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation and Kadoorie Charitable Foundations.

Along with Hung and lead author Jer-Yen Yang, M. D. Anderson co-authors include Cong S. Zong, Weiya Xia, Hirohito Yamaguchi, Qingqing Ding, Xiaoming Xie, Jing-Yu Lang, Chun-Ju Chang, Wei-Chien Huang, Hsu-Ping Kuo, Dung-Fang Lee, Xiaoyun Cheng and Dihua Yu, all of M. D. Anderson's Department of Molecular and Cellular Oncology; Yang, Kuo, Lee, Cheng and Yu also are affiliated with the Graduate School of Biomedical Sciences of M. D. Anderson and The University of Texas Health Science Center at Houston and M. D. Anderson; Aysegul Sahin, M. D. Anderson's Department of Pathology; Gordon Mills, chair of M. D. Anderson's Department of Systems Biology; and Gabriel N. Hortobagyi, chair of M. D. Anderson's Department of Breast Medical Oncology.

Also, Chien-Chen Lai, Long-Yuan Li, Fuu-Jen Tsai and Chang-Hai Tsai, all of the China Medical University Hospital, Taipei, Taiwan. Li and C-H Tsai are also with Asian University, Taiwan; and Hsin Huang, Department of Internal Medicine, University of California, Davis; Huang-Chun Lien, Department of Pathology, and King-Jen Chang, Department of Surgery, both of the College of Medicine, National Taiwan University; Chwan-Deng Hsiao of the Institute of Molecular Biology, Academica Sinica, Taiwan; and William Muller, departments of Medicine and Biochemistry, McGill University, Montreal. 02/14/08

Source: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center - "EurekAlert!, a service of AAAS" - InformationHospitaliere.com