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Maladie de Gaucher
La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies génétiques lysosomales. Les thérapeutiques utilisées jusqu' à présent n' étaient que symptomatiques. Depuis avril 1991, l'autorisation de mise sur le marché américain a été accordée pour la glucocérébrosidase d' origine placentaire, faisant de la maladie de Gaucher la première affectation lysosomiale accessible à un traitement par une enzyme de substitution. Depuis novembre 1996, l'autorisation de mise sur le marché américain a été accordée pour la glucocérébrosidase de la forme recombinante de l'enzyme. L'avenir appartient cependant à la thérapie génique.

La maladie de Gaucher a été décrite en 1882 lors d' une thèse à Paris par P. Gaucher: " De l' épithélioma primitif de la rate, hypertrophie idiophatique de la rate sans leucémie". Elle se caractérise par un déficit en glucocérébrosidase, enzyme lysosomiale qui catalyse la 1 ère étape de la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. Le glucocérébroside est un lipide complexe, constituant des membranes cellulaires, issu essentiellement de la dégradation des globules rouges. Les manifestations cliniques de la maladie sontsecondaires à son accumulation dans les tissus. L' élimination du glucocérébroside s' effectue habituellement dans les cellules du système réticulo- endothélial, qui adoptent, au cours de la maladie, une morphologie caractéristique ( cellules de Gaucher) par accumulation du glucocérébroside dans les lysosomes. Sont concernés les hystiocytes de la rate, les cellules de Küpfer du foie, les macrophages de la moëlle osseuse et les cellules péri- adventitielles de l' espace de Wirchow- Robin du cerveau.

Aspects génétiques

Les manifestations cliniques de la maladie de Gaucher, transmise de façon héréditaire sur le mode autosomique récessif, sont hétérogènes. Cetter affection est liée à la mutation du gène codant pour la glucocérébrosidase, situé sur le chromosome 1. On retrouve 30 mutations différentes connues actuellement, dont la plus fréquente, à l' origine de la maladie de Gaucher de type I, se manifeste par la substitution d' une seule paire de base sur le codon 370. Cette mutation entraîne une activité réduite de l' enzyme, dont la concentration n' est toutefois pas diminuée dans le lysosome. Il existe, chez la plupart des malades atteints du type 2 ou 3, une mutation due à une seule substitution de base sur le codon 444, conduisant à la formation d' une enzyme instable qui n' a pas ou peu d' activité enzymatique dans le lysosome.

Signes characteristiques

On décrit en effet 3 types de maladie de Gaucher:

* Le type 1 est le plus fréquent: son évolution est chronique, sans atteinte neurologique. L' âge de début, la sévérité des symptômes sont très variables. L' association d' une hépatosplénomégalie avec une thrombopénie, une anémie et des manifestations osseuses ( ostéonécrose, infarctus osseux, etc.) fait suspecter le diagnostic. Les conséquences sont une fatigabilité invalidante. Dans la population juive ashkénaze, l' incidence de la maladie est de 1/ 400 à 1/600. Une personne sur 10 porte le gène de la maladie. Dans la population non- ashkénaze, une personne sur 40.000 est atteinte, et 1 sur 100 porte le gène.

* Le type 2 constitue la forme infantile, avec atteinte neurologique d' évolution aiguë . L' âge moyen de début est de 3 mois; les manifestations neurologiques apparaissent vers 6 mois, à type de syndrome extrapyramidal, atteinte des nerfs crâniens, syndrome pyramidal, épilepsie myoclonique. L' évolution est fatale en 9 mois en moyenne. Il n' existe pas, dans le type 2, de prédilection ethnique.

* le type 3, ou forme juvénile, débute comme une maladie purement viscérale superposable au type 1, et se complète dans l' enfance ou l' adolescence par une détéroration neurologique d' évolution subaiguë. Le tableau est celui d' affection neurologique dégénérative progressive. Le signe neurologique initial est l' apraxie oculomotrice accompagnée d' anomalies des mouvements oculaires. La maladie de Gaucher de type 3 est panethnique; il existe cependant un foyer de prédilection dans une population du nord de la Suède.

Signes cliniques

L' histoire naturelle de la maladie de Gaucher est celle d' une pathologie de surcharge avec aggravation continue et inexorable des troubles. La gravité et l' évolutibilité sont variables d' un sujet à l' autre. L' hétérogénéité des manifestations cliniques et l' existence des 3 types en partie par des mutations différentes du gène. En effet, il semble exister dans cette affection, notamment pour le type 1, une corrélation nette entre le génotype et le phénotype.

* L' atteinte splénique

La splénomégalie douloureuse est le signe le plus précoce dans les 3 types de maladie de Gaucher. La progression du volume de la rate est corrélée à l' évolution de la maladie. L' infiltration et les infarctus de la pulpe rouge de la rate conduisent à la fibrose. Les infarctus spléniques entraînent des douleurs abdominales. Dans la maladie de Gaucher, la pancytopénie est en règle secondaire à la splénomégalie qui augmente la proportion de sang passant au travers de la pulpe rouge, d' où l' hypersplénisme avec séquestration anormale de cellules sanguines. Ces troubles, qui peuvent d' ailleurs être méconnus pendant de nombreuses années, sont généralement modérés, ne mettent pas en jeu le pronostic vital. L' anémie, la thrombopénie et la leucopénie sont des manifestations caractéristiques et fréquentes et constituent souvent les signes de présentation de cette affection. Le taux d' hémoglobine est rarement inférieur de 8 g/ dl. Le chiffre des plaquettes est en général situé entre 50 00 et 100 000/ mm³, rarement inférieur à 20 000/ mm³. Des anomalies des facteurs de la coagulation, ou un trouble qualitatif des plaquettes sont beaucoup moins habituels mais peuvent expliquer l' existence de ces saignements ( épistaxis) chez certains malades, en l' absence de thrombopénie. La leucopénie est rarement majeure et responsable d' infection. Le risque infectieux le plus fréquent chez les patients atteints de maladie de Gaucher est probablement lié à des troubles du chimiotactisme des polynucléaires

* L' atteinte hépatique

Le volume du foie est habituellement de 1,5 à 2 fois la normale. Dans certains cas apparaît une hypertension portale, conséquence de la fibrose, et des varices oesophagiennes. Bien que l' hépatosplénomégalie soit habituelle dans la maladie de Gaucher, la cirrhose et l' insuffisance hépato- cellulaires sont rares.

* L' atteinte osseuse

C' est la complication majeure des types 1 et 3. 75 % des patients ayant une maladie de Gaucher ont des lésions osseuses. L' âge de début des symptômes est très variable ( moyenne 20 ans, extrêmes: 2 - 80 ans). Les douleurs d' évolution chronique, ou aiguë lors d' une crise douloureuse en rapport avec un infarctus osseux, siègent le plus souvent sur les os longs des membres inférieurs, les vertèbres et le bassin. Les signes radiologiques sont représentés par l' ostéopénie, les ostéonécroses aseptiques des têtes fémorales, humlérales ou des condyles, avec atteinte dégénérative secondaire des articulations en cause, l' ostéonécrose volontiers localusée au bassin ( sacro- iliaque), et l' amincissement des corticales. Un trouble du remodelage osseux, qui touche initialement la partie proximale du tibia est l' anomalie osseuse la plus frèquente. Elle représente chez 80 % des adultes et se traduit par un élargissement bilatéral et symétrique de la région métaphyso- diaphysaire de l' os, formant l' aspect typique en flacon d' Erlenmeyer ( flacon en forme de trompette utilisé en chimie). Une diminution significative de la densité osseuse de topographie diffuse ( vertébrale) ou plus localisée, et accompagnée d' un amincissement de la corticale des os longs se décèle radiologiquement. La déminéralisation diffuse du squelette entraîne une fragilité accrue de celui- ci avec tassements vertébraux, fracture du col du fémur survenant habituellement après un traumatisme minime. Les patients le plus souvent asymptômatiques jusqu' à l' apparition des fractures pathologiques, difficiles à prendre en charge en raison de problème liés à l' instabilité articulaire, au retard de consolidation et au risque accru d' hématome et d' infection.

Des crises douloureuses osseuses ont été observées dans quelques cas. Elles surviennent généralement chez les sujets jeunes et se traduisent par des douleurs localisées d' apparition brutales siégeant sur le rachis, le bassin et la diaphyse des os longs. On peut alors noter un gonflement et une rougeur, siégeant habituellemnt à la partie distale du fémur ou à la partie proximale du tibia, accompagnés souvent d' une discrète élévationde la température à 38° C, d' une augmentation de la vitesse de sédimentation et d' une hyperleucocytose modérée. Les crises douloureuses osseuses sont en fait la traduction clinique d' infarctus osseux.

Leur physiopathogénie reste cependant discutée: pour certains auteurs, elles sont la conséquence d' une diminution de la vascularisation par les cellules de Gaucher en excès, créant une iscchémie puis un infarctus osseux. Pour d' autres, l' accumulation de cellules de Gaucher dans l' os entraîne des foyers dits " toxiques", très probablement secondaires à la production locale de cytokines, qui provoquent un oedème, une augmentation de la pression intra- osseuse, des troubles vasculaires, et un infarctus osseux.

Les ostéomyélites sont rares dans la maladie de Gaucher, et peuvent parfois passer pour un infarctus osseux. Elles compliquent dans la plupart des cas une biopsie ou un curetage osseux, gestes à éviter en raison du risque potentiel d' infection. L' aspiration à l' aiguille sera préférée aux biopsies chirurgicales.

Certaines investigations complémentaires permettent d' apprécier l' étendue de l' atteinte osseuse. Lors d' une crise d' infarctus osseux, la scintigraphie osseuse pratiquée dans les 3 premiers jours montre une hypofixation. Elle décèle les foyers d' hyperfixations correspondant aux foyers d' infarctus osseux plus anciens, aux ostéonécroses aseptiques et aux fractures pathologiques. Cet examen n' est cependant pas spécifique, et ne peut distinguer une infection d' un infarctus osseux. L' imagerie par résonance magnétique ( IRM) est une méthode sensible pour apprécier l' étendue et la sévérité de l' atteinte osseuse. L' absrptiométrie biphotonique est en cours d' étude dans l' évalution de l' ostéoporose liée à la maladie de Gaucher.

L' anémie et la thrombopénie, qui disparaissent souvent après splénectomie, peuvent récidiver secondairement, conséquence de l' infiltration osseuse par les cellules de Gaucher. Les patients anémiques et thrombopéniques après splénectomie présentent très souvent des manifestations osseuses très invalidantes à type d' infarctus osseux douloureux et de complications orthopédiques. Pour la plupart des auteurs, la splénectomie aggrave l' accumulatioon de glucocérébroside dans le foie et la moelle osseuse.

* L' atteinte cérébrale

L' atteinte neurologique est rare. Elle est l' apanage des formes pédiatriques. Totalement absente dans le type 1, elle prédomine dans le type 2, où elle détermine le décès rapide en quelque mois. Dans le type 3, elle peut débuter dans les 2 premières décennies, se surajoutant à l' atteinte hépato- splénique et osseuse. Apparaissent ensuite une épilepsie myoclonique rebelle, une ataxie cérébelleuse, un syndrôme extra- pyramidal, et une atteinte intellectuelle progressive. Le décès survient avant 30 ans dans un tableau de détérioration neurolmogique et intellectuelle globale. Les mutations du codon 370 du gène codant pour la glucocérébrosidase semblent responsables de la maladie de Gaucher sans troubles neurologiques. Pour les autres mutations ( 444) et en l' absence de mutations du codon 370, le pronostic reste imprévisible. Seule l' apparition de troubles de l' oculomotricité et de crises convulsives permettra de reconnaître chez le patient une maladie de type 3. Le mécanisme de l' atteinte neurologique n' est pas clair. On ne retrouve pas de cellules de Gaucher en dehors des espaces péri- vasculaires intra- cérébraux ( espaces de Wirchow- Robin) alors que la perte neuronale est sévère. Le parenchyme cérébrale accumule le glucocérébroside. Celui- ci pourrait être toxique pour les neurones et les cellules gliales, soit directement, soit par le biais d' un catabolisme accessoire incomplet.

* Les autres signes de la Maladie de Gaucher

L' asthénie, la fatigabilité sont fréquentes, et peuvent retenir sur la vie scolaire ou professionnelle des malades. L' asthénie pourrait être secondaire à la sécretion accrue de cytokines provoquée par l' hyperactivation macrophagique. Quelques patients présentent une pigmentation jaune brun de la face et des membres inférieurs. Les malades porteurs du type 1 ne présentent généralement pas d' atteintes pulmonaire, cardiaque ou rénale.

Sur le plan biologique, l' augmentation des phosphatases acidew tartrates résistantes est fréquemment constatée, de même que des carences en vitamine D et en fer.

L' association de la maladie de Gaucher avec l' hémochromatose ( en l' absence de toute transfusion) et avec d' autres affecvtions telles que les gammapathies mono ou polyclonales, le myélome, la leucémie, la maladuie de Hodgkin, l' amylose, le cancer bronchique, ou l' astrocytome cérébrale a été rappportée. Il est possible qu' elle soit liée à l' atteinte du système immunitaire, secondaire à la dysfonction macrophagique.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Gaucher doit être envisagé devant une hépatosplénomégalie inexpliquée associéé à des anomalies de la formule sanguine et à des signes osseux. Il était auparavant porté sur la découverte de cellules de Gaucher par ponction sternale, ponction- biopsie hépatique, ou lors d' une splénectomie.

Actuellement, les dosages enzymatique sont effectués dans certains laboratoires. Le déficit en glucocérébrosidase peut être décelé dans la plupart des tissus: leucocytes, culture de fibroblastes de la peau, amniocytes et villosités choriales ( permettant un diagnostic anténatal). Le diagnostic est établi devant une activité enzymatique inférieure à 30% de la normale. Les patients hétérozygotes ont une activité enzymatique supérieure à 30 % mais inférieure à la normale, et dans 10 à 20 % des cas, l' activité de l' enzyme est chez ces derniers proche de celle dessujets normaux. Le dosage de l' activité enzymatique doit donc être pratiqué dans certaines familles à risque mais ne peut- être envisagé pour un dépistage de masse.
Aspects thérapeutiques

Les perfusions intraveineuses d' acétate de desmopressine peuvent être utilisées pour éviter les hémorragies lors d' une chirurgie dentaire ou d' un geste chirurgicale minime. Les anémies et thrombopénies sévères étaient traitées par la splénectomie. Depuis, de nombreux auteurs ont incriminés ce geste dans la progression de la maladie, montrant qu' il pouvait progressivement entraîner une infiltration du foie et des os. La possibilité d' un traitement substitutif enzymatique alimente encore cette contreverse; certains auteurs proposent de réaliser une splénectomie partielle avant le traitement enzymatique.

Les manifestations osseuses sont traitées par des antalgiques lors des crises douloureuses et par la mise en place de prothèse ou d' ostéosynthèse pour les ostéonécroses et les fractures pathologiques. La décompression chirurgicale en cas d' infarctus osseux à été pratiquée, mais fait courir le risque d' hémorragie et d' infection.

La greffe de moelle osseuse a été effectuée dans quelques cas sévères. Elle entraîne la disparition du déficit enzymatique dans les globules blancs, une diminution de l' organomégalie et une amélioration de l' état général. Les risques qui lui sont propres font qu' elle n' est justifiée que chez les patients ayant un pronostic vital réservé à court terme. L' érythropoïétine, les diphosphonates et le fluor chez l' enfant, ont été proposés dans le traitement de l' anémie et de l' ostéoporose.

Grâce à l' isolement et à la purification de la glucocérébrosidase, le traitement substituitif de la maladie de Gaucher est maintenant possible. Les premiers essais thérapeutiques avaient échoué faute de pénétration de l' enzyme au sein des macrophages où s' accumule le glucocérébroside. Les recherches ont montré que si la chaîne oligosaccharidique de l' enzme était dégradée afin d' exposer ses résidus mannoses, cette dernière se fixait à un récepteur spécifique du mannose situé sur la membrane du macrophage plasmatique, et pouvait ainsi subir une endocytose.

Des perfusions régulières de glucocérébrosidase ( Cérédase) entraînent rapidement une disparition des accès douloureux osseux et abdominaux, ainsi que de l' asthénie. Secondairement, l' anémie et la thrombopénie régressent, le volume du foie et de la rate diminue. L' innocuité du produit est maintenant admise, après un recul de 4 ans. Les quelques manifestations secondaires observées sont des allergies cutanées sans gravité, un seul cas de choc anaphylatique a été rapporté.

La régression de l' anémie survient en 3 à 8 mois. Si un an après le début du traitement, 70 % des patients ont un chiffre d' hémoglobine normal, le taux des plaquettes remonte plus lentement et plus souvent de manière incomplète. En effet, l' augmentation de la numération des plaquettes est constatée chez 60 à 70 % des patients, mais celle- ci ne se normalise que pour 30 à 40 % d' entre après un an de traitement. L' organomégalie diminue et semble parallèle à l' amélioration de l' hémoglobine. Une diminution du foie et de la rate de 30 à 40 % est notée après 6 mois de traitement. Les manifestations osseuses s' améliorent plus tardivement. Cependant, après un an, on signale une amélioration subjective nette des douleurs osseuses. Aucune nouvelle lésion osseuse n' apparaît. après 18 à 24 mois de traitement, une augmentation de la corticale osseuse et une reminéralisation sont observées. L' amélioration des lésions osseuses plus graves est en cours d' évaluation.

L' enzyme manquante

La glucocérébrosidase est extraite de placentas ( Mérieux) avant d' être modifiée. Des tests virologiques en contrôlent la qualité: recherche de la présence d' HBV, HIV, etc.. Ce médicament a été autorisé aux Etats- Unis par la Food and Drug Administration et en Israël. Il est administré par voie intraveineuse et disparaît en quelques heures de la circulation sanguine. Il ne se passe la barrière hémato- méningée, aussi son action sur les signes des types 2 et 3 semble compromise et reste à évaluer.
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