L\'entrainement en aérobie diminue l\'hyperréactivité bronchique (HRB) et l\'inflammation systémique chez les patients souffrant d\'asthme modéré à sévère: un essai randomisé contrôlé.
Prévalence de la bronchoconstriction induite par l’exercice (BIE) et de l’obstruction laryngée induite par l’exercice (OLIE) dans une population générale d’adolescents.
HIV, la guérison est-elle possible?
Vient-on de franchir un pas de plus vers la guérison complète des patients VIH ? S’il est encore bien trop tôt pour crier victoire, plusieurs études récentes confortent en tout cas le bien fondé de certaines approches ciblant les réservoirs du virus
Depuis l’arrivée des antiprotéases en 1996 et l’avènement des trithérapies, la guérison potentielle des patients infectés par le VIH a fait couler beaucoup d’encre et suscité de nombreux espoirs. À la fin des années 90, des chercheurs américains* avaient même envisagé, formules mathématiques à l’appui, qu’un traitement antirétroviral bien conduit pendant 2 à 3 années pourrait permettre de guérir définitivement les patients infectés.
Mais plus de 15 ans après, aucun patient séropositif n’a pu être débarrassé définitivement du virus, exception faite du fameux « patient de Berlin » (cf encadré). Et si les antirétroviraux modernes permettent de contrôler la charge virale voir de la rendre indétectable, ils n’éradiquent pas l’infection.
En fait, « les antirétroviraux bloquent la réplication virale mais ne sont en aucun cas capables de toucher le génome viral qui est inséré dans le chromosome cellulaire », explique le Pr Christine Rouzioux, virologue à l’Hôpital Necker et Présidente du groupe Réservoirs de l’ANRS. En tant que rétrovirus, le VIH a en effet la capacité de s’intégrer de façon irréversible dans le génome des cellules de l’hôte après rétrotranscription de l’ARN viral en ADN. Et si la plupart des cellules infectées meurent après une phase productive, certaines persistent à l’état quiescent, constituant ce qu’on appelle les cellules réservoirs du VIH. A tout moment, certaines de ces cellules peuvent être réactivées par des mécanismes complexes. La transcription virale est alors relancée ce qui entraine la production et le relargage de nouveaux virus et conduit à l’infection de nouvelles cellules. Un puits sans fond qui impose aujourd’hui un traitement à vie pour les patients.
Cibler les réservoirs
Les cellules réservoirs sont généralement des lymphocytes à demi-vie longue de type CD4+ mémoire, mais d’autres cellules peuvent être concernées comme les astrocytes, les CD4 naïfs, etc.. . Peu nombreuses par rapport à l’ensemble des cellules (environ 1/100 000), elles sont disséminées dans tout l’organisme avec un tropisme particulier pour les ganglions, le tissu digestif mais aussi les poumons, le tractus génital ou encore le cerveau. Le VIH y est « dormant » avec un génome compacté maintenu dans un état quiescent, inaccessible aux ARV et surtout « invisible » pour le système immunitaire. « Contrairement à ce qui se passe dans d’autres infections, les cellules infectées latentes sont au repos, indique le Pr Christine Rouzioux dans un article récent**. Elles n’expriment aucun antigène viral susceptible de déclencher une réponse immunitaire de type CD8 cytotoxique qui induirait une éradication de l’infection comme dans le cas d’une infection grippale » .
Forts de ce constat, certains chercheurs tentent donc désormais de réactiver ces cellules quiescentes pour les rendre vulnérables. Tout en bloquant en aval la réplication du virus par des ARV classiques pour éviter que l`infection ne flambe. « Une multitude d’interactions entre des facteurs cellulaires cytoplasmiques et nucléaires impliqués dans ces mécanismes de régulation de la transcription du génome viral a été identifiée rapporte le Pr Rouzioux laissant envisager de très nombreuses possibilités d’activation de la transcription du génome viral qui sont autant de pistes thérapeutiques potentielles pour purger les réservoirs. Cependant la tâche est loin d’être accomplie car tous ces mécanismes bien caractérisés in vitro sont plus ou moins proches de ceux des lymphocytes humains ».
Preuve de concept
Parmi les molécules à l’étude, les anti HDAC (inhibiteurs des histones déacétylases) semblent particulièrement prometteurs. Ils permettent d’activer in vivo le réservoir viral comme l’a montré pour la première fois une étude présentée à Seattle lors de la dernière édition de la CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections). Dans cet essai, cinq patients en succès virologique sous traitement antirétroviral (<50 copies/ml) ont reçu une dose de 400 mg de vorinostat, un anti HDAC déjà utilisé en cancérologie. Pour la totalité d’entre eux, les auteurs ont pu mette en évidence, grâce à la mise au point d’un système de quantification de l’ARN associé aux cellules, une augmentation significative de l’ARN VIH dans les CD4 mémoire. Ce qui témoigne bien de la réactivation du génome viral dans ces cellules.
Si cette étude ne constitue qu’une preuve de concept, « elle ouvre vraiment une porte sur cette nouvelle classe de médicaments » s’enthousiasme le Pr Rouzioux tout en soulignant le chemin qu’il reste encore à parcourir. Avec notamment de nombreuses interrogations quand aux doses idéales, à la durée de traitement nécessaire , aux marqueurs qui permettront de suivre la taille du réservoir, etc… « Il faudra aussi sans doute combiner les approches thérapeutiques » prévient le Pr Rouzioux. Par ailleurs, l’existence de « sanctuaires » ou réservoirs anatomiques (comme le LCR) inaccessibles au traitement pourrait encore compliquer la tâche en offrant une sorte de « refuge » aux cellules infectées. Enfin et surtout, cette approche soulève de nombreuses interrogations éthiques puisqu’il s’agit d’administrer des traitements relativement lourds chez des patients « qui vont bien contrairement aux patients cancéreux » souligne le Pr Rouzioux.
Guérison ou rémission ?
Face à ces difficultés, certains chercheurs estiment plus réaliste de viser la rémission plutôt que la guérison. L’objectif dans ce cas n’est plus d’éradiquer le réservoir mais plutôt de limiter sa taille au maximum de façon à ce que le système immunitaire du patient puisse juguler par lui-même, sans ARV, la réplication résiduelle, avec une sorte d’équilibre entre système immunitaire et virus. À ce titre, une étude de l’ANRS conduite par le Pr Rouzioux suggère qu’un traitement précoce dès la primo-infection permet chez certains patients de limiter considérablement la taille du réservoir. Ce travail, s’est intéressé à des sujets traités très précocement en primo-infection pendant plusieurs années puis ayant interrompu leur traitement. Pour certains d’entre eux, plusieurs années après cette interruption thérapeutique, la charge virale est restée indécelable et le niveau de lymphocytes T4 élevé sans aucune reprise des traitements.
Ainsi, qu’il s’agisse de rémission ou de guérison, les approches ciblant le réservoir semblent plutôt prometteuses. « Il faut maintenant mobiliser l’industrie pharmaceutique, favoriser les collaborations internationales et réunir les ressources nécessaires », conclut le Pr Rouziou qui espère des résultats tangibles d’ici 5 à 10 ans.
