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Cancer colorectal : Les promesses de l’ADN circulant |
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|  Le développement technologique considérable dans la recherche de nouveaux biomarqueurs du cancer ouvre des voies nouvelles, tant en matière de dépistage que de diagnostic précoce des récidives, d’évaluation du pronostic ou de prédiction de la réponse thérapeutique. La faisabilité des tests est établie, la méthode serait peu coûteuse et élégante, basée sur une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses : les anomalies génétiques ou les altérations épigénétiques.
On est déjà ainsi certain que le plasma ou le sérum peuvent contenir une petite quantité d’ADN libre, à concentration de quelques ng/ml, facilement détectable. Cette concentration augmente significativement chez les patients cancéreux par rapport aux sujets sains et une fraction de cet ADN libre est alors d’origine tumorale. En 1994, Sorenson a démontré clairement l’origine néoplasique de l’ADN circulant chez un patient atteint d’une néoplasie pancréatique en retrouvant la même mutation KRAS2 au niveau de l’ADN circulant et de la tumeur. Le taux d’ADN circulant paraît indépendant du stade et de l’extension tumorale, mais serait négativement corrélé au pronostic en cas de cancer colorectal. Il semble néanmoins que l’on retrouve une corrélation significative entre les taux d’ADN circulant et les marqueurs tumoraux dans les cancers colorectaux (ACE), les cancers de la prostate (PSA) et les cancers du sein (CA 15-3).
La provenance de l’ADN circulant n’est pas claire. Apoptose, nécrose tumorale, relargage de micrométastases tumorales ? Sa clearance serait très rapide, selon des modalités non connues (urines, foie ?) avec une demi-vie plasmatique de l’ordre de 16 minutes
En matière de diagnostic, si la corrélation est simple à mettre en évidence dans le cas des rares tumeurs ayant une translocation génétique unique, la plupart du temps les mutations génétiques sont complexes, hétérogènes et intriquées.
Dans le cas du cancer colorectal, 4 types d’anomalies ont été retenues comme marqueurs :
- la mutation des oncogènes (KRAS2) et des gènes suppresseurs (TP 53 et APC) : les mutations sont nombreuses, discordantes, et la corrélation insuffisante entre la mutation
tumorale et l’ADN muté circulant.
- les atteintes des microsatellites, ne sont pas non plus un bon marqueur circulant du fait de nombreux artéfacts et faux positifs
- l’atteinte épigénétique de l’ADN, sous forme d’hyperméthylation des gènes promoteurs, pose un problème similaire
- les mutations de l’ADN mitochondrial, seraient potentiellement les plus intéressantes, mais sont peu étudiées pour le moment
Pas de résultat probant actuellement, donc, en matière de diagnostic, avec la recherche de l’ADN circulant dans le cancer colorectal. Pour booster la positivité et la sensibilité, il faudra certainement recourir à un panel de tests.
A défaut d’être encore exploitable pour un test diagnostique, les ADN circulants pourraient en revanche apporter une contribution réelle pour établir le pronostic et/ou prédire la réponse au traitement !
C’est encore balbutiant, mais les recherches ont déjà permis d’établir un lien entre les mutations tumorales (KRAS2 muté ou non) et l’efficacité de certains anticorps monoclonaux antiEGFR.
Comprendre le décalage, centré sur l’hétérogénéité des tumeurs, entre l’effet thérapeutique escompté et l’effet obtenu apparaît capital.
Encore un peu de patience puisque de nombreuses étapes restent à franchir avant la validation des marqueurs sur de plus grandes séries de malades et la confirmation d’un lien solide entre marqueur analysé et évolutivité de la maladie… Mais d’ores et déjà la recherche de mutations circulantes constitue une voie d’avenir en terme de prédiction de l’évolution et de la réponse thérapeutique dans le cancer colorectal.
JIM |
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