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Diabète de type 2 : traiter plus sans vivre plus ! |
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Le premier semestre 2008 a été marqué en diabétologie par deux essais aux résultats globalement décevants sur la prévention cardiovasculaire dans le diabète de type 2, ACCORD et ADVANCE.
L’étude VADT publiée en ligne en fin d’année 2008 par le New England Journal of Medicine vient confirmer qu’un contrôle intensif de la glycémie ne semble pas améliorer le pronostic cardiovasculaire de diabétiques de type 2 mal équilibrés.
Lorsque les premiers malades ont été inclus dans VADT (pour Veterans Affairs Diabetes Trial) en décembre 2000, tout laissait à penser que, chez des diabétiques de type 2 mal équilibrés, un contrôle rigoureux de la glycémie permettrait de diminuer la fréquence des complications macro-vasculaires.
VADT est un essai ouvert dans lequel ont été inclus 1 791 anciens combattants américains souffrant d’un diabète de type 2 mal équilibré (HbA1c supérieure à 7,5 %) malgré un antidiabétique oral à dose maximum ou une insulinothérapie. Ces patients âgés en moyenne de 60,4 ans ont été randomisés entre deux stratégies, traitement standard et traitement intensif.
Dans les deux groupes le traitement hypoglycémiant était débuté par une association metformine/rosiglitazone si l’IMC (indice de masse corporelle) était supérieur à 27 ou glimepiride (sulfamide hypoglycémiant)/rosiglitazone si l’IMC était inférieur à 27. Avec le traitement intensif ces produits étaient initialement prescrits à la dose maximale tandis qu’avec le traitement standard on débutait par des posologies deux fois moindres.
Dans le groupe intensif de l’insuline était prescrite si l’HbA1c restait au dessus de 6 % malgré les antidiabétiques oraux tandis que dans le groupe standard une insulinothérapie n’était décidée que si l’HbA1c restait supérieure à 9 %. Dans les deux groupes, les modifications ultérieures du traitement hypoglycémiant étaient laissées à la discrétion des cliniciens, tous les antidiabétiques ayant une AMM étant autorisés.
Par ailleurs les autres facteurs de risque vasculaire (HTA, troubles lipidiques, tabagisme, surpoids, sédentarité…) devaient être pris en charge selon les recommandations actualisées de l’American Diabetes Association.
Pas de baisse de la morbi-mortalité avec le traitement intensif
Le critère principal de jugement était la survenue d’un des événements défavorables suivants : infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), décès de cause cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, chirurgie artérielle, maladie coronarienne inopérable, amputation pour gangrène ischémique.
Les critères secondaires incluaient d’autres complications macro-vasculaires (aggravation d’un angor, apparition d’une claudication intermittente ou d’une ischémie critique des membres inférieurs), les décès de toute cause mais aussi les complications micro-vasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie).
La durée médiane du suivi a été de 5,6 ans.
La stratégie de traitement intensif s’est révélée capable de mieux contrôler la glycémie puisque l’HbA1c médiane était de 6,9 % dans ce groupe contre 8,4 % avec le traitement standard. Dans le même temps les dyslipidémies et l’HTA étaient améliorés de façon équivalente.
En revanche, les résultats ont été très décevants sur les complications vasculaires du diabète et aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes :
- l’un des éléments du critère principal de jugement est survenu chez 264 sujets du groupe standard contre 235 dans le groupe intensif (NS) ;
- cette absence de différence significative entre les deux groupes a été enregistrée pour tous les événements composant le critère principal de jugement pris individuellement y compris la mortalité de cause cardiovasculaire (33 décès dans le groupe standard contre 40 dans le groupe intensif ; NS);
- aucune différence n’a non plus été constatée sur les critères secondaires de jugement et tout particulièrement sur la mortalité globale (95 décès dans le groupe standard et 102 dans le groupe intensif ; NS) ;
- une tendance non significative au ralentissement de la progression de certaines complications microvasculaires a cependant été notée (concernant la rétinopathie et l’aggravation de l’albuminurie).
Cette absence d’efficacité globale s’est accompagnée d’une augmentation significative (p<0,001) des épisodes d’hypoglycémie (symptomatiques ou non) et du poids (p<0,01) avec le traitement intensif par rapport au traitement standard.
Pourquoi un meilleur équilibre du diabète n’améliore-t-il pas le pronostic vasculaire ?
Au total VADT va globalement dans le même sens qu’ACCORD et ADVANCE. Il démontre, que, tout au moins avec le protocole thérapeutique d’intensification utilisé, aucun ralentissement de la macro-angiopathie n’est observé et que la micro-angiopathie n’est influencée, au mieux, que de manière marginale.
VADT, comme ACCORD et ADVANCE a bien sûr des limites qui réduisent la portée des conclusions que l’on peut en tirer :
- l’étude a inclus presque exclusivement des hommes ;
- les traitements utilisés pour obtenir le meilleur contrôle de la glycémie n’étaient pas homogènes ;
- la durée de surveillance était relativement courte et l’on ne peut exclure que, comme dans les études UKPDS et DCCT-EDIC, un suivi de 10 ans puisse permettre de mettre en évidence un avantage du traitement intensif ;
- le diabète de ces sujets évoluait depuis 11 ans et demi en moyenne et il est possible que pour être efficace, un contrôle strict de la glycémie doive être plus précoce.
Comment expliquer cette discordance entre des études épidémiologiques qui démontrent formellement un lien entre élévation de la glycémie et risque de complications macro et micro-vasculaires et ces essais thérapeutiques qui, dans le cas d’ACCORD retrouvent même un accroissement significatif de la mortalité après 3 ans et demi (p=0,04) ?
Bien que la fine fleur de la diabétologie internationale planche sur le sujet depuis plusieurs mois, on peut évoquer ici trois pistes de réflexion :
1) L’explication en théorie la plus simple, mais aussi la plus difficile à admettre, est que l’élévation de la glycémie ne joue pas de rôle majeur direct dans les complications micro et surtout macro-vasculaires du diabète. Ceci constituerait une véritable révolution conceptuelle.
2) On peut supposer également que ce qui est en cause dans ces résultats décevants n’est pas la baisse de la glycémie mais la façon de l’obtenir. Les stratégies de traitement intensif utilisées, et certains des antidiabétiques oraux prescrits (et notamment peut-être la rosiglitazone largement prescrite ici) pourraient avoir des effets négatifs contrebalançant les avantages conférés par une baisse de la glycémie. A ce titre les études de morbi-mortalité qui seront conduites avec les nouvelles classes d’anti-diabétiques mis à la disposition des praticiens depuis peu permettront peut-être d’y voir plus clair.
3) Il est possible, comme on l’a vu plus haut, qu’avec un diabète évoluant depuis plus de 10 ans chez des sujets de 60 ans, il soit trop tard pour obtenir des résultats significatifs sur la morbi-mortalité cardiovasculaire et que tout se passerait comme si l’athérosclérose évoluait alors pour son propre compte.
En pratique, chez ce type de patients, l’intensification du contrôle glycémique, avec les stratégies utilisées dans ces études, n’aurait pas d’intérêt majeur à moyen terme sur le risque cardiovasculaire et la priorité devrait revenir à la maîtrise des autres facteurs de risque.
Dr Céline Dupin
Duckworth W et coll. : Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; publication avancée en ligne le 17 décembre 2008(10.1056/NEJMoa0808431).
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